神跡！病到「等死」的罕見病男孩，因一種魚成了活蹦亂跳的少年

斑馬魚試藥十種，本無生之望的罕見遺傳病男孩最終獲救。

丹尼爾（Daniel）的腿和肚子腫得像吸了水的海綿，肺部全是液體，難以呼吸，全靠一個氧氣瓶活著。醫學神跡！

「他的情況越來越糟。」費城兒童醫院（CHOP）兒童肺科專家兼應用基因組學中心（Center for Applied Genomics）主任Hakon Hakonarson說，「已經沒有任何治療選擇了，只能等死。」

打開今日頭條，查看更多圖片

帶著罕見遺傳病出生 多種療法效果不佳

丹尼爾一出生就帶著一種罕見、複雜的遺傳病——中樞傳導淋巴異常（central conducting lymphatic anomaly, CCLA）。

在很小的時候，丹尼爾還參加過足球比賽，並在25分鐘內跑了5公里。直到10歲的時候，這種疾病才開始顯現——他的腿突然腫脹，呼吸困難，無法運動。

丹尼爾家附近的一家醫院診斷出他心臟周圍有淋巴液積聚，雖然治療排出了淋巴積液，但一直有積液往外滲漏。這次治療就像是修補一隻破船，雖然倒出了船里的水，卻沒有堵上漏水的窟窿。

12歲那年，家人帶著丹尼爾轉診到了費城兒童醫院。

轉到費城兒童醫院后，丹尼爾接受了姑息治療，包括淋巴管的烙術/燒灼術，免疫抑製藥物治療。丹尼爾用的藥物是西羅莫司（sirolimus）也稱為雷帕黴素（rapamycin），可以幫助一些淋巴類疾病的患者。但是藥物並不是萬能的，時間一長，西羅莫司對丹尼爾不再有效。最後費城兒童醫院的姑息治療也收效甚微，而醫生採取的其他種種「權宜之計」也只能暫時維持他的生命。

就在費城兒童醫院醫生Hakon Hakonarson認為丹尼爾只有「等死」的時候，他們發現了疾病的根源。

醫生髮現疾病根源 改變治療計劃

Hakonarson和他的同事發現了丹尼爾疾病中的基因突變，這種突變會導致淋巴管瘋狂增殖並將液體泄漏到肺部和其他器官中。

鑒於其他療法都沒有任何希望，Hakonarson和他的同事開始猜測，往基因突入手可能是丹尼爾活下來的唯一希望。

事不宜遲，他們立即對丹尼爾的基因進行了測序，包括產生蛋白質的基因組——外顯子組，以及與淋巴異常相關的十幾個基因，結果發現只有X染色體上的一個名為ARAF的基因顯示不正常。

ARAF基因會產生一種叫做激酶的酶，可以將一種分子添加到細胞的蛋白質中。但是一旦過量就會導致細胞瘋狂地增殖而癌變，或者確切地以丹尼爾的例子來說，會使他的淋巴管像攀緣植物一樣從一堆常春藤中瘋長出來。

丹尼爾的父母都沒有這種基因突變，因為這種基因突變是隨機的，在還是幾天大的胚胎中就可以出現，只能說丹尼爾的運氣不好。

然而，ARAF突變之前從未被發現與淋巴疾病有關。為了證明這一點，Hakonarson想到了已經成為無數遺傳學、發育和疾病研究的首選實驗動物——半透明的斑馬魚。

每一種基因突變都引領著一條通往疾病的不同生物途徑。只有針對正確途徑的藥物才能阻止疾病的發展，就像封鎖入侵軍隊前進的道路一樣，可以阻止敵軍的圍攻。

由此，Hakonarson已經想好了一個新的治療計劃。

利用斑馬魚試驗十種藥物 奇迹出現了

Hakonarson的計劃是：將這種基因突變通過基因工程改造進斑馬魚體內，等斑馬魚形成和丹尼爾相同的病症時，在斑馬魚身上測試多種藥物，如果能發現其中一種藥物可以阻止淋巴管的生長，並且該藥物能獲得聯邦衛生部門的許可，那麼就可以在兒童患者身上進行嘗試。

按照計劃，五天內，斑馬魚就長成了淋巴系統。「這也是為什麼斑馬魚可以用於試驗的重要原因，」領導這部分研究的費城兒童醫院Christoph Seiler說，「它們成長得特別快。」隨著斑馬魚的ARAF突變，1/4英寸長的斑馬魚的淋巴管像丹尼爾的一樣瘋長。

Hakonarson表示，這就「證明這種基因突變會導致淋巴管過度生長」。

他們分別給了一組ARAF突變的斑馬魚10種不同藥物。「只要將藥物放入水中，然後這些斑馬魚就能吸收藥物。」Seiler說，「不需要像用老鼠做實驗，要一隻只進行注射那麼麻煩。」

10種藥物都是MEK抑製劑，這種抑製劑完全符合丹尼爾ARAF突變的生物途徑。

給葯之後，醫生們迫不及待地查看效果。

連查了其中的9種藥物，都沒有效果，終於他們發現了「勝利者」——trametinib，一種商品名為Mekinist的黑色素瘤藥物。

雖然醫生可以為FDA批准之外的適應症開同種藥物，但Hakonarson不願意這樣做。他說：「我們不想冒險給孩子服用可能有毒的成人藥物，即便外界專家認為這種藥物潛在的好處遠大於風險。」

經FDA批准，費城兒童醫院團隊給丹尼爾開了 trametinib。

奇迹出現了。

用藥兩個月內，丹尼爾的呼吸得到改善。服藥三個月時，他肺部的液體已經消退，不再需要另外補充氧氣，雙腿的腫脹也消失了。核磁共振顯示他的淋巴管已重塑成接近正常的狀態。

據STAT報道，這是一種藥物首次重塑整個器官系統。

「一項研究可能失敗上千次，才成功一次。」Seiler說，「但是在斑馬魚身上測試所顯示的結果能夠直接用回臨床診療中，這簡直太給力了。」

現在14歲的丹尼爾可以打籃球，騎自行車，還幫助教練練足球。

僅靠斑馬魚的試驗效果治病 到底靠不靠譜

Hakonarson及其同事進行的這項研究於7月1日發表在《自然·醫學》（Nature Medicine）雜誌上。

一些沒有參與的研究人員表示，將遺傳技術應用於淋巴疾病是令人信服的案例，可能每4000名新生兒中有1個患這種疾病。

「我認為這種方法絕對可以在臨床上使用。」德克薩斯州兒童醫院（Texas Children』s Hospital）的醫學遺傳學家V. Reid Sutton說，「這表明我們應該進行這種基因檢測，確定這種疾病所在生物途徑中的位置，並嘗試找到針對它的藥物。」德克薩斯兒童醫院每年治療約50名患有淋巴異常的兒童。

但是其他一些同樣沒有參與該研究的專家告誡說，一項研究成功有啟發性，但不能證明，外顯子組測序和靶向治療有助於罕見淋巴異常的患者。

「這是第一篇將ARAF與血管畸形聯繫起來並證明MEK抑制可能有效的論文。」波士頓兒童醫院（Boston Children』s Hospital）醫學遺傳學家馬特·沃曼（Matt Warman）說，「這很重要，因為一些臨床醫生目前正在使用MEK抑製劑治療由基因突變引起的其他血管畸形患者。」

德克薩斯兒童醫院的Sutton認為，丹尼爾的案例主張的是現有藥物的臨床試驗，這些藥物與淋巴異常患者的精確基因相匹配。2018年法國科學家發現，諾華公司的乳腺癌藥物alpelisib（Piqray）拯救了19名血管畸形患者，類似於丹尼爾的病。